■ 癌症的起源

  细胞分裂或细胞增殖是一个生理过程。通常细胞增殖和细胞凋亡会达到平衡，而且受到严谨地调控以保证器官和组织的完整性。 从分子生物学来看，癌变意味着一连串由DNA受损而引发细胞分裂速率失控，导致癌症发生的过程。 癌症是基因引起的疾病，当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，使得细胞失去控制，持续的生长及分裂而产生肿瘤。

■ 肿瘤抑制基因疗法

  我们体内细胞中都有产生癌细胞的“原癌基因”和抑制产生出癌细胞的“肿瘤抑制基因”的存在。

  （一）原癌基因（oncogene）

  原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。

  （二）肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）

  肿瘤抑制基因也称为抑癌基因，或抗癌基因。是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。 肿瘤抑制基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作用。 它们的丢失、突变或失去功能，使激活的原癌基因发挥作用而致癌。

•   1.维持染色体稳定性：染色体的畸变是产生癌细胞的分子遗传基础，抑癌基因可通过细胞周期检查点机制修复受损基因。
•   2.促进细胞分化与衰老：终末分化的细胞失去进一步分裂的能力，抑癌基因主导细胞的分化调控，通过分化抑制肿瘤的发展。
•   3.调控细胞增生：通过编码蛋白调控细胞生长的特异基因转录，关闭癌基因，抑制刺激细胞生长的因素。

  健康的人体内的分裂和抑制保持着平衡，癌细胞不会继续增加。正常细胞的癌变是个复杂的、受到多种因素控制的多阶段演变过程。 肿瘤抑制基因能够在多个环节上保护正常细胞，使其免于最终癌变。 然而，由于饮食、生活环境、压力焦虑等因素会造成“肿瘤抑制基因”的损伤，细胞分裂等过程的正常抑制就被解除，若细胞DNA修复和备用机制未能发挥作用， 从而导致癌细胞分裂与抑制的平衡被打破，进而导致携带异常基因的细胞（癌细胞）无止境地进行分裂。

■ 免疫系统简介

  所谓“免疫”，是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而排除有害异物(包括细菌、病毒以及体内衰老、死亡或者癌变的细胞)。 人体的免疫系统由免疫器官（骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾、胸腺等）、 免疫细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞等） 以及免疫活性物质（抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子）组成。

◆抗原

  抗原是引起免疫反应的物质。

  ● 外来性抗原：病原细菌，病毒，移植组织，异型输血，毒素，蛋白，花粉

  ● 生体内抗原：肿瘤细胞，感染细胞，老废组织，自身抗原（自免疫疾患）

  ● 免疫宽容：免疫系统允许吸收抗原，对抗原不产生免疫反应。免疫宽容弱的话，会引起自免疫疾患（如1型糖尿病）和过敏。与Treg细胞有关。

◆抗体

  人体可以制造的抗体种类几乎无穷无尽。当淋巴B细胞遇到未知抗原时，它首先会生产出大量不同的克隆，每个克隆体各自携带不同的受体， 但只有成功与抗原结合的个体才会继续增殖，这就是B细胞分化的原理。人类的抗体分为IgG,IgM,IgA,IgD,IgE五类，主要由B细胞产生。

  淋巴球除了淋巴B细胞以外，还有淋巴T细胞，分为辅助T细胞与杀手T细胞，T细胞也带有受体，分化原理与B细胞相同。 但是，与B细胞不同，T细胞所识别的是一类与二类主要组织相容性复合体(MHC)，然而人类细胞自身也携带有这种标识，因此为了避免自免疫反应发生， T细胞在成熟前将会被送至胸腺内进行分化选择——正向选择中，MHC识别力过弱的细胞会被淘汰，负向选择中，引起自免疫反应的细胞会被淘汰。

◆免疫系统的主要功能

•   ● 免疫防御：防御病原微生物侵害机体。当该功能过于亢进，发生超敏反应;当该功能过于低下，发生免疫缺陷病。
•   ● 免疫自稳：人体组织细胞时刻不停地新陈代谢，随时有大量新生细胞代替衰老和受损伤的细胞。 免疫系统能及时地把衰老和死亡的细胞识别出来，并把它从体内清除出去，从而保持人体的稳定。该功能异常时，发生自免疾患。>
•   ● 免疫监视：清除突变或畸变的细胞，清除肿瘤细胞，破坏已被病毒感染的细胞。当该功能发生异常，细胞癌变将不能得到及时遏制，持续感染将不能得到及时清除。

◆免疫系统的种类

  人体的免疫系统由三道防线构成。

  人体的免疫系统可以通过不断地适应来更有效地识别特定的病原体。 这种适应过程被定义为“适应性免疫”或“获得性免疫”。针对特定的病原体的初次入侵，B细胞和T细胞被激活，会复制分裂以产生子代细胞，这些子代细胞中的一部分会成为长寿的记忆细胞。 这些记忆细胞能够记住免疫系统所遇到的每一个特定的病原体，一旦再次接触到此病原体就会触发强烈的免疫反应。免疫应答（即“适应性”）。 因为机体的免疫系统能够以此对入侵病原体产生适应，从而随时准备着应对入侵者的挑战。免疫记忆可以分为短期被动记忆和长期主动记忆。 而适应性免疫正是疫苗注射能够产生免疫力的生物学基础。

◆免疫细胞的种类

  免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。包括淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。

  免疫细胞可以分为多种，在人体中各种免疫细胞担任着重要的角色。免疫细胞（immune cell）俗称白细胞，包括先天性淋巴细胞、 各种吞噬细胞等和能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等。

◆适应性免疫的原理

  正常人体的血液、组织液、分泌液等体液中含有多种具有杀伤或抑制病原体的物质。这些物质的直接杀伤病原体的作用不如吞噬细胞强大，往往只是配合其它抗菌因素发挥作用。 当病菌、病毒等致病微生物进入到人体后，免疫系统中的巨噬细胞首先发起进攻，将它们吞噬到“肚子“里，然后通过酶的作用， 把他们分解成一个个片段，并将这些微生物的片段显现在巨噬细胞的表面，成为抗原，表示自己已经吞噬过入侵的病菌，并让免疫系统中的T细胞知道。 T细胞与巨噬细胞表面的微生物片段，或者说微生物的抗原，相遇后如同原配的锁和钥匙一样，马上发生反应。 这时，巨噬细胞便会产生出一种淋巴因子，他最大的作用就是激活T细胞。T细胞一旦“醒来”便立即向整个免疫系统发出“警报”，报告有“敌人”入侵的消息。 这时，免疫系统会出动一种杀伤性T淋巴细胞，并由它发出专门的B淋巴细胞，最后通过B淋巴细胞产生专一的抗体。 杀伤性T淋巴细胞能够找到那些已经被感染的人体细胞，一旦找到之后便像杀手那样将这些受感染的细胞摧毁掉，防止致病微生物的进一步繁殖。 在摧毁受感染的细胞的同时B淋巴细胞产生的抗体，与细胞内的致病微生物结合使之失去致病作用。通过以上一系列复杂的过程，免疫系统终于保卫住了我们的身体。 当第一次的感染被抑制住以后，免疫系统会把这种致病微生物的所有信息记录下来。如果人体再次受到同样的致病微生物入侵，免疫系统已经清楚地知道该怎样对付他们， 并能够很容易、很准确、很迅速的作出反应，将入侵之敌消灭掉。

  适应性免疫根据辅助性T细胞的种类和作用不同，又分为液体性免疫和细胞性免疫。

● 液体性免疫

  液体性免疫是以B细胞和抗体为中心的免疫反应。B细胞被辅助性T细胞（Th2）产生的细胞因子（细胞激动素）活性化，分化为浆细胞（抗体形成细胞），产生大量的抗体。 抗体在体液中循环，扩展到全身。同时，被刺激了的B细胞的一部分，成为记忆着抗原的信息的记忆细胞，再次感染的时候，能迅速反应大量生产抗体。 抗体的作用如下。

•   1）抗体与病原菌结合，有助于巨噬细胞的吞噬。
•   2）抗体通过与病毒和毒素结合，使感染力和毒性丧失（中和作用）。
•   3）与抗原结合的抗体可以活化补体途径，诱导巨噬细胞向炎症部位移动，血管扩张，溶菌等。

● 细胞性免疫

  细胞性免疫是局部性发生的免疫反应，是杀伤性T细胞和巨噬细胞直接攻击细胞的免疫反应。 辅助性T细胞（Th1）识别树突状细胞提示的抗原，产生细胞因子（细胞激动素）。根据那个细胞因子（细胞激动素），巨噬细胞，杀伤性T细胞(CTL)等被活性化。 被激活的杀伤性T细胞(CTL)和巨噬细胞，分泌低分子，攻击·排除感染了病原体的异常细胞。一部分的杀伤性T细胞(CTL)，成为记忆T细胞，对异物的细胞伤害活性持久性在体内被存储。

■ 免疫细胞疗法

  肿瘤细胞的抗原可以被免疫系统识别和攻击。肿瘤抗原也可以经过糖基化等方式隐藏，这一过程称为“抗原遮蔽”使免疫细胞不能有效识别和杀伤肿瘤细胞。 肿瘤细胞一旦拥有免疫识别功能（抗原遮蔽），就会躲避杀手淋巴球的攻击，这样就导致人体的免疫机能对肿瘤细胞失效。当人体受到癌细胞侵害时，免疫系统将会处于劣势， 如果使用带有毒性的抗癌药物的话，人体本身的免疫系统也会受到影响，会降低体内初始T细胞以及杀手淋巴球的活性，使它们无法攻击癌细胞，也会导致拥有免疫识别功能的癌细胞的数量越来越多。 为了提高人体自身有益细胞的活性，在免疫细胞疗法领域，就是把人体的免疫细胞(初始T细胞，NK细胞等)从血液里面分离出来，在体外培养后重新注入到体内，从而使癌细胞得到控制。 这种免疫细胞疗法的最大特点就是几乎没有副作用，它与放射线疗法的相结合能达到更好的治疗效果。 在放射线疗法和化学疗法都没有效用的时候，放射线与细胞免疫疗法相结合的技术会突显其最大的优势。尤其对放射线照射相对困难的部位，以及预防肿瘤细胞的转移和复发有更好的效果。

◆日本新一代细胞免疫治疗技术 - 个体化定制细胞免疫疗法 - 

  随着肿瘤诊疗技术的不断提高和对肿瘤生物学特征的深入认识，细胞免疫疗法不断升级换代， 从第一代以LAK细胞为代表、第二代以CIK为代表、第三代以DC-CIK为代表的非特异性细胞免疫治疗， 发展到第四代DC-CIK特异性免疫治疗，可以说是越来越精准，靶向针对性更强。目前，日本的免疫治疗技术已经更新至第五代，即个性化的精准复合细胞免疫疗法。

  通过对患者的癌组织进行免疫组织化学染色，以及流式细胞定量检测分析，全面了解患者体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫细胞水平，从而掌握体内的免疫功能及反应情况， 在此基础上，根据患者的个体化病情选择「树突细胞疫苗疗法」、「NK细胞疗法」、「αβ T细胞疗法」、「γΔT细胞疗法」等组合，相当于个性化定制。

● 树突细胞疫苗疗法

  树突细胞是已知体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，相当于是免疫系统的司令部，它能够识别癌细胞，并将癌细胞的抗原呈递给T淋巴细胞， 使数量庞大的淋巴细胞能够识别癌细胞，命令更多的淋巴细胞去攻击带有相应抗原的癌细胞。因此，通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的树突细胞，当细胞数量达到一定数量后回输给病人， 可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。

● NK细胞疗法

  树突细胞是已知体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，相当于是免疫系统的司令部，它能够识别癌细胞，并将癌细胞的抗原呈递给T淋巴细胞， 使数量庞大的淋巴细胞能够识别癌细胞，命令更多的淋巴细胞去攻击带有相应抗原的癌细胞。因此，通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的树突细胞，当细胞数量达到一定数量后回输给病人， 可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。

● α・β T细胞疗法

  α・βT细胞是细胞毒性T细胞的一种，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。 前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。T细胞的杀伤力较强，可反复杀伤靶细胞。 αβT细胞活化后，是对癌细胞攻击力最强的一种免疫细胞，广泛适用于各种早期癌症。

● γΔT细胞疗法

  γ・ΔT细胞是细胞毒性T细胞的另一个类型，是攻击癌细胞的另一个主要力量，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。 前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。T细胞的杀伤力较强，可反复杀伤靶细胞。 γ・ΔT细胞用于以肺癌和多发性骨髓瘤为首的各种各样的癌症。日本大学医院进行了临床研究，成果作为论文已经发表在国际期刊，是一种值得期待的治疗方法。

◆免疫细胞疗法

•   ● 采取患者自己的免疫细胞，副作用少

    →免疫细胞治疗是用患者本人的免疫细胞用于治疗，除了轻微发热副作用的情况外，几乎没有更严重的副作用，对患者身体的负担极少。

•   ● 提高免疫，增敏放化疗效

    →近年来研究证明，免疫细胞治疗可以提高全身的免疫力，提高患者整体治疗的效果。

    →三大疗法（外科疗法，放射线疗法、化学疗法）可以与细胞免疫治疗联合使用，提高患者生存质量和治疗效果。

•   ● 门诊治疗，不需住院

    →治疗基本是每隔2周点滴一次，所以没有必要医院住院，只需要在门诊进行治疗。但是病情严重，患者体质较差的患者，需要住院观察。

•   ● 根据不同患者定制个体化治疗方案

    →每个癌症患者的癌症性质是完全不同的，与癌症斗争的免疫细胞的状态也是不同的。 每个人的免疫系统不仅数量还有质量的差别，所以不同患者治疗上使用的细胞是不同的，免疫细胞治疗前做全面的分析，根据癌细胞和免疫细胞的状态， 由经验丰富的癌症治疗专家为患者定制有效的治疗方案，使用不同类型T细胞和树状细胞为患者进行治疗，可达到更好的治疗效果。

◆免疫细胞疗法的临床效果

  自1999年4月至2009年3月完成1疗程免疫细胞治疗（6次）以上的患者共5，460名中，包括肺，胃、大肠，肝、胰、乳，子宫卵巢癌患者，和核辐射患者1 198例为对象所做的调查结果如下。

  从上图可见，约半数以上的患者，癌症缩小，或者在一定期间内，癌症的进展被抑制（※）。

  ※病情控制率：54.0 % ，包括完全缓解1.4 %，部分缓解11.9 %、长期稳定12.1 %、稳定28.6 %

  完全缓解：影像上病灶全部消失

  部分缓解：病灶直径缩小30%以上 病灶缩小30%以下保持不变

  长期稳定：持续期间6个月以上

  稳定：6个月以下

  另外，上述数据有1198名患者只接受免疫细胞治疗，其他患者同时接受化学疗法等其他治疗法相结合的方式。试验结果如下：

  免疫细胞治疗组：病情控制率53.4 %、有效率21.7 %，成功率5.9 %

  免疫治疗联合组：病情控制率57.4 %、有效率27.4 %，成功率17.0 %

  因此，免疫细胞治疗联合其他疗法的效果更佳。

◆免疫疗法适合哪些肿瘤？

  细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症，比如：

•   ● 肿瘤手术前体质较差，术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者。
•   ● 放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望增加化放化疗效果的患者。
•   ● 由于害怕放化疗的毒副作用，希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。
•   ● 肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。

  需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果； 作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间；与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。

主要适用于实体肿瘤：头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。

※以下的人能不能接受治疗

  HIV抗体阳性的人，接受内脏器官或骨髓移植的人

※另外，以下患者只能接受树状形细胞疫苗疗法

  部分白血病患者，恶性T细胞淋巴瘤患者，HTLV - 1抗体阳性的人

◆细胞免疫疗法的流程

  1、治疗开始前的检查

  为了选择适合的治疗法，患者要进行免疫功能检查和免疫组织化学染色检查等各种检查。实施哪项检查，患者要跟医生商量之后再决定。

  2、治疗开始

  根据检查结果或患者的情况，医生同意后开始治疗。

  3、采血

  首先进行第一次采血。采血的量和方法，根据治疗内容而不同。

  4、细胞的培养、加工

  5、免疫细胞点滴・注射

  增殖、活性化的免疫细胞点滴和服用或根据癌症的部位和淋巴节注射服用。

◆细胞免疫疗法的周期

  第一次采血2周后，回输培养加工后的免疫细胞。原则上，这种循环反复6次左右。这个6次的周期为“1疗程“。

  一疗程结束后，通过影响诊断和肿瘤标志物，免疫功能检查等，确认治疗效果，决定之后的治疗方案。

  根据检查结果等的基础上，决定之后治疗战略，可以重复治疗周期或接受治疗。

◆免疫细胞治疗的费用

  基于检查，选择最适合的治疗方法-个性化定制方案，费用有所差异。

  以下为MHPC的一位乳腺癌患者的就诊计划和费用说明，仅供参考。